在药物研发中，人们经常使用基于所谓经典力场的方法，并认为这些方法很有用。然而，人们也广泛认识到，力场模型中缺少一些重要的物理特性，导致应用受限。
例如，在比较两种具有不同形式电荷的分子时，力场模型无法提供准确的预测，因为模型中未考虑蛋白质极化。此外，由于缺乏形成和打破化学键的能力，这些模型不适用于共价药物分子。
许多人一致认为，基于量子力学 (管理微观世界的基本物理学) 的模拟是解决这些问题的方法，但量子力学模拟被认为过于昂贵和耗时，不实用。
QSimulate 近期宣布推出 QUELO-G 平台，该平台能够实现基于量子力学的自由能微扰（FEP）模拟，并实现出色的吞吐量。每个 GPU 卡每天的吞吐量超过 100 纳秒，因此这些模拟可以在几小时内完成。基于量子力学的模拟的直接应用将改变计算机辅助药物研发，特别是在识别新的药物分子方面。
本文将介绍 QSimulate 如何通过开发创新算法来应对挑战，并将其应用到利用 NVIDIA 提供的最新 GPU 硬件的软件中，例如 NVIDIA A100 和 NVIDIA H100。这些紧密优化的软件利用了最近在 NVIDIA Omniverse 中提供的一些功能，包括 CUDA 工具包 中的条件图节点和 CUDA 图，这是在 版本 12.3 中引入，并在 版本 12.4 中进一步完善。
量子力学的吞吐量挑战
药物研发模拟的一个重要方面是，每个能量和力评估都必须在几毫秒内完成。这一要求源于这样一个事实，即由于蛋白质是灵活的，并且随着时间的推移会改变其形状，因此有必要通过分子动力学 (MD) 模拟在多个纳秒内对热力学集合进行采样，以准确预测特性。例如，药物分子与蛋白质标的结合亲和力。
如果目标是实现每天 100 纳秒的动力学吞吐量（标准时间步长为 2 飞秒），则每个时间步长必须在不到 2 毫秒的墙面时间内完成。经典力场模拟已被证明能够实现此吞吐量。例如，请参阅以下相关文章：GROMACS 和 NAMD 等经典力场模拟软件的相关文章。
通常认为，即使使用现代 NVIDIA GPU 硬件，也很难甚至不可能将量子力学模拟加速到毫秒级步进机制。这也是 GPU 上大多数现有量子力学模拟实现专注于加速大型计算（例如 集群计算 和 大规模密度泛函理论计算），通常从几小时到几分钟不等，或者从几天到几小时不等。如需了解详情，请参阅 GPU 加速的量子化学和分子动力学 会议。
虽然这些模型有用，但并不能直接用于药物研发的自由能计算，因为吞吐量降低了几个数量级。从技术角度讲，量子力学的吞吐量挑战源于量子力学本质上是一个优化问题，必须以迭代方式解决大量参数。
这势必会引入复杂的控制逻辑并限制并发程度。单纯地实施量子力学的复杂逻辑会导致设备到主机的频繁通信，从而降低 GPU 的利用率。
QUELO-G 通过将 CUDA 图形与紧密结合的量子力学方法相结合，克服了使用 GFN-xTB 和 混合量子力学/分子力学 (QM/MM) 方案 时所面临的挑战。
使用 CUDA 图形和条件节点的技术解决方案
作为迭代量子力学算法的示例，请考虑 Krylov 子空间算法。该方法通过构建一个由试验向量组成的子空间来迭代求解，其中新的试验向量是从上一次迭代的最佳解生成的。该过程会进行迭代，直到满足收标准。图 1 显示了算法的原理图表示。
实现此算法的标准方法是让主机负责循环和条件分支，同时将所有其他部分卸载到设备。试验向量 (以及子空间) 可以保留在设备内存中。但是，残差误差是标量值，需要在主机上执行的控制逻辑的每次迭代中从设备传输到主机。
即使是标量变量，设备到主机通信的延迟也绝非可以忽略不计。由于底层算法的结构，这种情况会反复发生，因此在推动实现毫秒级每步吞吐量的同时，它对基于量子力学的动力学模拟的整体性能具有重要意义。
QUELO-G 中的软件实现使用最近在 CUDA Graphs (自 CUDA 12.3 起) 中引入的条件图节点。使用此功能，量子力学算法中的整个迭代过程可以映射到 CUDA Graphs，在其中在设备中执行循环和条件分支 (图 2)。这消除了在每次迭代中从设备到主机通信标量的需求。这种方法不仅可以显著提高性能，而且由于更好的抽象化，还简化了代码结构。
此外，通过使用 CUDA Graphs 提取代码，该软件将自动受益于针对现有 NVIDIA A100 和 NVIDIA H100 GPU 以及未来 NVIDIA GPU 的 CUDA Graphs 运行时的进一步开发和优化。
基于量子力学的自由能微扰模拟性能
通过采用上述实施策略，可以实现每天超过 100 纳秒的 QM/MM 动态吞吐量。由于 QSimulate 的生产平台旨在出于商业原因最大限度地降低每次模拟的成本，通常在 GPU 上执行七个并发动力学模拟，以充分发挥 多实例 GPU (MIG) 的优势。图 3 编译了在 A100 和 H100 GPU 上测量的蛋白质配体系统 (由单元细胞中大约 25 K 个经典原子组成) 的吞吐量。
在 A100 中，由 74 个原子 (一种典型的小分子药物) 组成的量子力学区域的 QM/MM MD 模拟吞吐量已超过每天 100 纳秒。使用一个 H100 时，QM/MM MD 和 FEP 的吞吐量分别为 120 和 90 纳秒。当量子力学区域由 200 个原子组成时，A100 和 H100 之间的速度加快了50%以上。请注意，未来的创新和软件优化可以进一步改善这些时间。
我们将这些结果与之前由 QSimulate 团队与 NVIDIA Omniverse 合作开发的优化 CPU 实现进行比较，即 RIKEN 的 Sugita 小组。图 4 显示了结果。图 4 中的四列对应图 3 中的四个量子力学区域。值得注意的是，CPU 和 GPU 实现中的基础算法相同，包括截止、值和参数。由于 CPU 代码与 GPU 实现紧密优化，因此图 4 表示不同硬件架构之间的合理比较。
CPU 计时基准测试使用 Intel Xeon 8375C (Ice Lake) 的四个 CPU 核心进行测量，并为简便起见，将结果转换为一个 CPU 核心的结果。请注意，与此计时基准测试一样，QSimulate 的面向 CPU 硬件的生产平台使用四个 CPU 核心，主要原因是难以将 CPU 模拟扩展到更多线程和 CPU 核心。
即使是由 74 个量子力学原子组成的最小量子力学区域，我们也可以观察到，对于 A100 和 H100 卡，GPU 卡和 CPU 核心上的吞吐量比分别约为 140 和 170.随着量子力学区域的扩大，该比率变得更加显著。对于 200 个量子力学原子，使用 H100 卡的吞吐量等于使用 265 个 CPU 核心的吞吐量。
AI 时代的模拟
随着 AI 正在改变社会，基于物理的模拟比以往任何时候都更加重要。复杂工作流程（如药物研发中的工作流程）的数字化转型需要通过准确的模拟方法快速可靠地评估 AI 预测，然后再向 AI 模型提供更多数据。本文总结了 QSimulate 的进步（在毫秒级时间分步机制中首次基于量子力学的模拟），展示了 QSimulate 的领域知识和软件工程如何与 NVIDIA 硬件和软件结合使用，包括最新的 CUDA 工具包 和软件堆栈，以帮助实现下一个数字发现范式的飞跃。
欲了解更多信息并开始使用 GPU 加速的量子力学模拟进行药物研发，请访问 QUELO-G 产品页面，获取详细信息。
